AOD 9604 prahje sintetski peptidni lijek razvijen na temelju C-terminalnog fragmenta (176-191 aminokiselina) ljudskog hormona rasta (hGH), koji se uglavnom koristi za regulaciju metabolizma masti i kontrolu težine. Njegova osnovna molekularna formula je C78H123N23O23S2, s molekularnom težinom od 1815,1 Da i CAS 221231-10-3. Dobiven je kemijskom sintezom i ima čistoću preko 98%. Zbog činjenice da ovaj lijek može potaknuti razgradnju masti, regulirati metabolizam masti i spriječiti proizvodnju masti, ljudi mogu sagorjeti više masti i kalorija od sebe. U usporedbi s redovnom prehranom i tjelovježbom, ljudi obično primjećuju veći gubitak težine u kraćem vremenu. Kada koriste HGH dodatke za mršavljenje, također mogu primijetiti manje nuspojava nego što ih neki ljudi obično imaju.
Obrazac za naš proizvod
AOD 9604 COA
AOD 9604 je umjetno sintetiziran peptidni spoj, koji je u biti peptidni fragment od 15 aminokiselinskih ostataka izvedenih iz C-terminalne regije (aminokiseline 176-191) ljudskog hormona rasta (hGH). Ova je molekula pokazala jedinstvenu vrijednost u području liječenja pretilosti, prehrane tijekom vježbanja i sprječavanja starenja točnim hvatanjem lipolitičkih funkcionalnih domena hGH, tvoreći neovisne metaboličke regulacijske čimbenike.
Molekulska formula i molekulska masa
Molekulska formula je C78H123N23O23S2, s preciznom molekularnom masom od 1815,1 Da. Njegova struktura sastoji se od dva cisteinska ostatka (Cys182 i Cys189), koji tvore cikličku strukturu putem disulfidnih veza (- S-S -). Ova konformacijska stabilnost značajno povećava otpornost molekule na enzimatsku hidrolizu i produljuje njezin polu-život in vivo.
Slijed aminokiselina i funkcionalne domene
Kompletan niz je SALLRSIPAPAGASRLLLLLLTGEIDLP. među kojima
Pozicije 176-185 (SALLRSIPAP):
Sačinjavaju veznu domenu 3-adrenergičkog receptora (3-AR), koji aktivira signalni put lipolize oponašanjem konformacije kateholaminskih hormona;
Pozicije 186-191 (AGASRL):
Sadrži inhibicijski slijed gama receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR gama), koji blokira diferencijaciju preadipocita;
Regija disulfidnog prstena (Cys182-Cys189):
Održava tro{0}}dimenzionalnu strukturu molekule, osiguravajući visok afinitet vezanja s ciljnim proteinom.
Fizikalna i kemijska svojstva
Topljivost:
Slabo topljiv u dimetil sulfoksidu (DMSO) i potrebno ga je pripremiti u otopinu specifične koncentracije za upotrebu;
Stabilnost:
Prašak treba čuvati u zaštićenom od svjetla stanju, a optimalni uvjeti skladištenja su -20 stupnjeva smrzavanja kako bi se izbjegli ponovljeni ciklusi smrzavanja i odmrzavanja koji dovode do kidanja peptidnog lanca;
PH:
Predviđena pKa vrijednost je 3,49 ± 0,10, što ukazuje da nosi negativan naboj u fiziološkom pH (7,4) okruženju, što je pogodno za transport kroz staničnu membranu.
AOD 9604 prahi AOD9401, kao analozi lipolitičke domene ljudskog hormona rasta (hGH), oba reguliraju metabolizam masti oponašanjem C-terminalnog fragmenta hGH. Međutim, postoje značajne razlike između njih dvoje u pogledu molekularne strukture, snage djelovanja, mehanizma djelovanja i potencijala kliničke primjene. Usporedna analiza će se provesti iz četiri dimenzije kako slijedi:
Optimizacija molekularne strukture: "Precizno rezanje" AOD9604
AOD9401, kao rano razvijeni analog hGH, zadržava 176-191 aminokiselinski fragment na C-kraju hGH, koji sadrži 30 aminokiselinskih ostataka. AOD9604 je dodatno optimiziran na temelju toga, tvoreći stabilniju strukturu cikličke disulfidne veze (kao što je C7 → C14 ciklizacija mjesta) kroz kemijsku modifikaciju ili tehnike ekstrakcije fragmenata, značajno poboljšavajući molekularnu stabilnost i bioraspoloživost.
Ova strukturna optimizacija produljuje njegov polu{0}}život in vivo, olakšavajući prodiranje kroz barijeru masnog tkiva i izravno djelovanje na ciljne stanice nakon oralne primjene ili injekcije. Na primjer, u Zuk modelu pretilog štakora, AOD9604 je primijenjen oralno u dozi od 500 mikrograma po kilogramu tjelesne težine tijekom 19 dana, što je rezultiralo smanjenjem debljanja od preko 50% u usporedbi s kontrolnom skupinom, dok se AOD9401 smanjio samo za oko 30% pri istoj dozi, što ukazuje da je prvi učinkovitiji na molekularnoj razini.
Snaga djelovanja: AOD9604 "dvostruko ojačanje"
Lipolitička aktivnost: AOD9604 specifično aktivira 3-adrenergičke receptore u adipocitima, značajno povećava unutarstanične razine cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), čime se aktivira protein kinaza A (PKA) i hormonski osjetljiva lipaza (HSL), ubrzavajući hidrolizu triglicerida u glicerol i slobodne masne kiseline. Eksperimentalni podaci pokazali su da se lipolitička aktivnost masnog tkiva kod pretilih štakora liječenih AOD9604 povećala 2,3 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom, dok se AOD9401 povećao samo 1,5 puta.
Antilipogeni učinak: AOD9604 može inhibirati ekspresiju sintaze masnih kiselina (FAS), blokirati diferencijaciju preadipocita u zrele adipocite i smanjiti pretvaranje nemasnih prehrambenih tvari u tjelesnu mast. U modelu osteoartritisa koljena kunića izazvanog kolagenazom, rezultat degeneracije zglobne hrskavice bio je znatno niži u skupini liječenoj AOD9604 u kombinaciji s injekcijom hijaluronske kiseline nego u skupini liječenoj samo AOD9401, neizravno odražavajući njegovu ulogu u smanjenju pritiska na zglobove smanjenjem nakupljanja masnoće.
AOD9604 sveobuhvatno nadmašuje AOD9401 kroz optimizaciju molekularne strukture, pojačanu snagu djelovanja, proboj u ciljanim mehanizmima i potencijal za primjenu u više scenarija. Kao nova generacija peptidnih hormona protiv pretilosti, ne samo da nadmašuje učinkovitost u mršavljenju, već postiže i kvalitativni skok u sigurnosti i funkcionalnosti, pružajući bolja rješenja za liječenje pretilosti, sportskih ozljeda i bolesti zglobova.
Proces sinteze i kontrola kvalitete
1. Tehnologija sinteze peptida čvrste faze (SPPS).
Glavna proizvodnja usvaja metodu sinteze čvrste-faze sa strategijom zaštite Fmoc/tBu:
Izbor nosača smole:
Odaberite Wang smolu ili Rink amidnu smolu kako biste osigurali modifikaciju C-terminalne amidacije;
Spajanje korak po korak:
Dodajte aminokiseline u nizu od C-kraja do N-terminusa, koristeći HBTU/DIPEA kao sredstvo za kondenzaciju;
Zaštitne skupine bočnog lanca:
Cistein je zaštićen s Trt, arginin je zaštićen s Pbf kako bi se spriječile nuspojave;
Rezanje i pročišćavanje:
Nakon rezanja s trifluorooctenom kiselinom (TFA), čistoća može doseći preko 99% pročišćavanjem tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti (RP-HPLC) s reverznom fazom.
2. Sustav standarda kvalitete
Ispitivanje čistoće:
HPLC analiza pokazuje da je udio površine glavnog vrha veći ili jednak 98%, a pojedinačna nečistoća je manji ili jednak 0,5%;
Provjera molekularne težine:
Odstupanje između stvarne molekularne težine detektirane spektrometrijom mase (MS) i teorijske vrijednosti je manje od ili jednako 0,1%;
Kontrola zaostalog otapala:
TFA ostatak Manje od ili jednako 0,1%, ostatak acetonitrila Manje od ili jednako 50 ppm;
Mikrobna granica:
Mora biti u skladu sa zahtjevima sterilnog testiranja Kineske farmakopeje.
OtkrićeAOD 9604 prahproizlazi iz-dubinskog istraživanja funkcionalnih fragmenata ljudskog hormona rasta (hGH), koje kombinira tehnike molekularne biologije, farmakološke eksperimente i pretkliničke studije za razvoj sigurnog i učinkovitog lijeka protiv pretilosti. Slijedi detaljan sažetak procesa njegovog otkrivanja:
Ljudski hormon rasta (hGH) je polipeptidni hormon koji izlučuje prednja hipofiza, a ima različite fiziološke funkcije kao što su poticanje rasta i regulacija metabolizma. Međutim, cijela molekula hGH ima ograničenja u kliničkim primjenama, poput kratkog polu-života i mogućih nuspojava. Stoga su znanstvenici počeli istraživati funkcionalne fragmente hGH kako bi razvili sigurnije i učinkovitije lijekove. U tom kontekstu, C-terminalni fragment hGH (aminokiseline 176-191) ušao je u polje istraživanja zbog svoje značajne uloge u regulaciji metabolizma masti.
Znanstvenici su pripremili fragment hGH 176-191 kemijskom sintezom ili tehnikama genetskog inženjeringa i proveli dubinsko istraživanje njegove funkcije. Eksperimenti su pokazali da ovaj fragment može specifično stimulirati lipolizu (lipolysis) i inhibirati adipogenezu (anti lipogenesis), uz minimalan utjecaj na ostala tkiva poput mišića i kostiju. Ovo otkriće daje važne naznake za razvoj novih lijekova protiv pretilosti. Daljnja istraživanja otkrila su mehanizam djelovanja fragmenta hGH 176-191, koji aktivira 3-adrenergičke receptore na membrani adipocita za promicanje hidrolize triglicerida u glicerol i masne kiseline, čime se pojačava lipolitička aktivnost; U isto vrijeme, inhibirajući ekspresiju sintaze masnih kiselina (FAS), blokirajući diferencijaciju preadipocita i sintezu masnih kiselina, te smanjujući nakupljanje masti iz izvora.
Na temelju rezultata istraživanja fragmenta hGH 176-191, znanstvenici su metodom kemijske sinteze pripremili AOD 9604. Ovaj proces uključuje korake kao što su postupno spajanje aminokiselina, uklanjanje zaštitnih skupina i pročišćavanje, što u konačnici rezultira peptidom AOD 9604 visoke čistoće. U usporedbi s fragmentom hGH 176-191, moguće su određene optimizacije u njegovoj kemijskoj strukturi kako bi se poboljšala njegova stabilnost, bioraspoloživost ili učinkovitost. Na primjer, promjenom sekvence aminokiselina ili uvođenjem specifičnih kemijskih skupina, antienzimska sposobnostAOD 9604 prahmože se poboljšati, čime se produljuje njegov-život poluživota in vivo.
Kako bi potvrdili učinak protiv pretilosti, znanstvenici su proveli niz pokusa na životinjama i pretkliničkih studija. U pokusima na životinjama dokazano je da značajno smanjuje nakupljanje masti, potiče razgradnju masti i poboljšava metaboličke pokazatelje povezane s pretilošću (kao što su glukoza u krvi, lipidi u krvi itd.). Osim toga, pokazao je i dobru sigurnost i nije proizveo značajnu toksičnost za važne organe kao što su jetra i bubrezi pokusnih životinja. U pretkliničkim studijama, odnos doze-odgovor i mehanizam djelovanja dodatno su razjašnjeni. Na primjer, kroz tehnike kao što su analiza ekspresije gena i proteomika, znanstvenici su otkrili njegovu regulatornu ulogu u signalnom putu adipocita, pružajući znanstvene dokaze za njegovu kliničku primjenu.
1. Toksikološka procjena
Akutna toksičnost:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg kod miševa, klasificirano kao praktički ne{1}}toksično;
Genetska toksičnost:
Amesov test i test mikronukleusa koštane srži miša bili su negativni;
Dugotrajna toksičnost:
Štakori su kontinuirano davani tijekom 90 dana bez ikakvih abnormalnosti u funkciji jetre i bubrega ili promjena u težini organa.
2. Napredak kliničkog istraživanja
Liječenje pretilosti:
Klinička ispitivanja faze II pokazala su da pretile osobe (BMI veći ili jednak 35) koje uzimaju 1 mg AOD 9604 oralno dnevno gube u prosjeku 2,8 kg nakon 12 tjedana, što je značajno bolje od placebo skupine (0,8 kg);
Sanacija sportskih ozljeda:
U modelu osteoartritisa koljena kunića, pospješena je regeneracija hrskavice, a debljina hrskavice povećana je za 41% nakon intra-zglobne injekcije;
Intervencija metaboličkog sindroma:
Optimiziranjem energetske ravnoteže, poboljšanjem inzulinske rezistencije i smanjenjem razine glukoze u krvi natašte za 15%.
Popularni tagovi: aod 9604 prah, Kina aod 9604 prah proizvođači, dobavljači, AOD 9604 kapsuleBioglutide NA 931 kapsuleInjekcija semaglutid peptidaTirzepatid injekcija 2,5 mgTirzepatid oralne kapiTirzepatid sprej
